Ville principale de Lesbos dès l’Antiquité, Mytilène est bâtie sur une île, non loin de la côte turque. Ses habitants sont les Éoliens venus de Béotie et de Thessalie. Vers la fin du VIIIe siècle av. J. C. elle a participé à la colonisation grecque. Dans cette ville, on retrouve également deux clans aristocratiques, les Atrides issus de la lignée du roi Penthilos (fils d’Oreste), les Penthilides et les Cléanactides. Au VIIe siècle av. J.

C. elle a connu plusieurs gouverneurs, notamment le tyran Mélanchros et le tyran Myrsilos qui a pu conquérir les autres cités de l’île (Antissa, Pyrrha et Érésos). Le philosophe Aristote, vers 345 av. J. C. s’installa dans la ville et enseigna. Après la mort de Memnon de Rhodes, l’amiral macédonien Amphotéros a repris la ville, conquise par les Perses.